甲狀旁腺是人體的分泌腺之一，其主要功能為分泌甲狀旁腺激素(PTH)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)鈣、磷的代謝。而甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(以下簡稱甲旁亢)是甲狀旁腺激素分泌異常引起的一類內(nèi)分泌疾病，在臨床上主要表現(xiàn)為高鈣血癥、情緒異常、骨質(zhì)流失等癥狀。手術(shù)切除、藥物治療等傳統(tǒng)的治療手段效果有限，甚至存在術(shù)后瘤變等風(fēng)險(xiǎn)。
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院楊帆團(tuán)隊(duì)的最新研究成果發(fā)表于《自然·通訊》雜志。研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)5年，創(chuàng)新性地將光遺傳技術(shù)運(yùn)用于甲狀旁腺激素的分泌調(diào)控，并自主研發(fā)了鈣響應(yīng)自動(dòng)光調(diào)控系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)甲狀旁腺激素分泌的精準(zhǔn)節(jié)律性調(diào)節(jié)，進(jìn)而干預(yù)繼發(fā)性甲旁亢引發(fā)的骨丟失癥狀。
該研究拓展了光遺傳技術(shù)在骨與內(nèi)分泌研究領(lǐng)域的應(yīng)用，并為推進(jìn)光遺傳技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化提供了科學(xué)依據(jù)。深圳先進(jìn)院楊帆研究員、深圳市人民醫(yī)院腎內(nèi)科張欣洲主任為論文的共同通訊作者;深圳先進(jìn)院副研究員劉運(yùn)輝、博士后張路與深圳市人民醫(yī)院胡楠博士為共同第一作者。
甲旁亢患者體內(nèi)的血鈣“監(jiān)測器”失靈
甲狀旁腺激素的分泌有著節(jié)律性的生理規(guī)律，當(dāng)人體血鈣濃度降低時(shí)，甲狀旁腺激素分泌會(huì)升高，分別作用于骨、腎臟以及小腸等器官促進(jìn)鈣的釋放與吸收，從而上調(diào)人體血鈣的濃度;而當(dāng)血鈣濃度升高時(shí)，甲狀旁腺激素的分泌則會(huì)降低，從而促使血鈣回落至正常水平。在這個(gè)生理過程中，甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣敏感受體起著“監(jiān)測器”的作用，它能夠感受血鈣濃度，并實(shí)現(xiàn)對(duì)甲狀旁腺激素的分泌調(diào)控。
然而，在繼發(fā)性甲旁亢患者體內(nèi)，這個(gè)“監(jiān)測器”卻無法發(fā)揮作用，使得甲狀旁腺激素分泌異常，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂和骨丟失等癥狀。“此前尚無實(shí)現(xiàn)甲旁腺激素精準(zhǔn)節(jié)律性調(diào)節(jié)的理想方法。”楊帆表示。
“在臨床治療中，目前針對(duì)甲旁亢的治療手段主要包括甲狀旁腺手術(shù)切除，或?qū)颊呤┮运幬镏委?。以手術(shù)切除為例，增生的甲狀旁腺被切除后，盡管能減少甲狀旁腺激素的分泌，但不能精準(zhǔn)節(jié)律性地調(diào)控甲狀旁腺激素分泌，患者的高鈣血癥和骨丟失癥狀也不能完全得到緩解。”張欣洲表示。
用光遺傳技術(shù)實(shí)現(xiàn)甲狀旁腺激素節(jié)律性調(diào)節(jié)
一直以來，楊帆團(tuán)隊(duì)致力于神經(jīng)調(diào)控骨代謝的研究，此次研究團(tuán)隊(duì)與深圳市人民醫(yī)院合作，在繼發(fā)性甲旁亢患者來源的樣本中發(fā)現(xiàn)，利用光遺傳學(xué)手段能夠精準(zhǔn)地調(diào)控甲狀旁腺激素的分泌。
“光遺傳手段是一種光控技術(shù)，當(dāng)我們通過病毒載體將光敏感蛋白‘運(yùn)送’進(jìn)甲狀旁腺主細(xì)胞后，以光刺激的方式能夠激活細(xì)胞內(nèi)的分子通路，有效抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，實(shí)現(xiàn)對(duì)甲狀旁腺激素的精準(zhǔn)調(diào)控。”劉運(yùn)輝表示。
為研究光調(diào)控甲狀旁腺激素分泌的生理意義，研究人員分別建立了低鈣高磷飲食誘導(dǎo)的繼發(fā)性甲旁亢大鼠模型和人源甲狀旁腺組織移植的裸鼠模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，光敏感蛋白可以在動(dòng)物的甲狀旁腺上進(jìn)行表達(dá)，通過光調(diào)控可以有效抑制甲旁亢動(dòng)物模型的甲狀旁腺素分泌。研究人員進(jìn)一步開發(fā)了鈣響應(yīng)自動(dòng)光調(diào)控系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠幫助甲狀旁腺細(xì)胞自動(dòng)響應(yīng)細(xì)胞外的血鈣濃度變化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)甲狀旁腺素的生理性調(diào)控。
“更為重要的是，我們通過節(jié)律性地抑制甲狀旁腺激素分泌，有效調(diào)節(jié)了骨重塑進(jìn)程，促進(jìn)骨的生成并抑制骨吸收;研究發(fā)現(xiàn)，利用光調(diào)控甲狀旁腺組織后，小鼠松質(zhì)骨的成骨細(xì)胞數(shù)量增加，破骨細(xì)胞數(shù)量下降。”楊帆說，利用光遺傳技術(shù)實(shí)現(xiàn)甲狀旁腺激素節(jié)律性調(diào)控，能夠有效干預(yù)骨代謝，改善甲旁亢動(dòng)物模型的骨丟失，為臨床干預(yù)甲狀旁腺激素分泌異常增高導(dǎo)致的骨丟失提供新思路、新方法。
一直以來，光遺傳手段常被用于研究和解析大腦神經(jīng)環(huán)路，拓展光遺傳手段的臨床應(yīng)用是業(yè)內(nèi)關(guān)注的重要方向。此次研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將光遺傳技術(shù)用于研究調(diào)控甲狀旁腺激素分泌，不僅在臨床上拓展了光遺傳技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域，更為研究臨床疾病的治療手段提供了新思路。
楊帆表示，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步與醫(yī)院緊密合作，推動(dòng)光遺傳技術(shù)調(diào)控甲狀旁腺激素的臨床轉(zhuǎn)化，為甲旁亢等相關(guān)疾病的治療提供更切實(shí)的幫助。(丁寧寧 劉傳書)
關(guān)鍵詞： 甲狀旁腺 手術(shù)切除 藥物治療 光遺傳技術(shù)
