出品：新浪財經(jīng)上市公司研究院
作者：肖恩
12月18日，武漢海特生物(300683)制藥股份有限公司（下稱“海特生物”）公告稱，公司申報的注射用重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（“CPT”）上市許可申請，于17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，適應癥為治療復發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。
（資料來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心CDE）
消息一出，次日海特生物股價便漲停，對于深處金路捷調(diào)出醫(yī)保后業(yè)績增長乏力困局的海特生物來說，尋找新的增長點是當務之急。但CPT真的就是海特生物的救命稻草嗎？至少在強手如林的R/R MM領域要有所作為或并不容易。
仍未走出金路捷調(diào)出醫(yī)保的陰霾
海特生物成立于1992年，屬于早一批成立的醫(yī)藥公司，但由于多年“躺贏”在注射用鼠神經(jīng)生長因子（下稱：金路捷）上，以至于起了個大早、卻趕了個晚集，至今創(chuàng)新能力較為單薄。
招股書及公司財報顯示，2013-2017年海特生物的營收全是由金路捷貢獻，且呈現(xiàn)出穩(wěn)步上升的態(tài)勢。期間公司的營收及歸母凈利潤分別實現(xiàn)了29.4%、26.3%的復合增長，因此公司在2017年也順利登陸創(chuàng)業(yè)板。背后的邏輯是當時的金路捷與舒泰神(300204)的蘇肽生、未名醫(yī)藥(002581)的恩經(jīng)復、麗珠醫(yī)藥的麗康樂，作為國內(nèi)鼠神經(jīng)生長因子的四大龍頭，充分享受了當時粗放的用藥監(jiān)管期，2011-2016年市場規(guī)模在5年時間里擴張了近8倍，年均復合增長率高達49.4%。
（資料來源：招股書、歷年財報）
鼠神經(jīng)生長因子是能夠直接作用于神經(jīng)生長和修復的藥物，而其他神經(jīng)營養(yǎng)劑多為改善神經(jīng)環(huán)境類藥物，在臨床上如人血白蛋白一樣被認為屬于輔助用藥而被廣泛應用，有“萬金油神藥”之稱，但卻因療效不明確而備受爭議。鼠神經(jīng)生長因子也算是國內(nèi)特有品種了，毛利潤非常高，堪稱中國神話。
但這種“萬金油神藥”的定位在2017年迎來了質(zhì)變。
2017年版醫(yī)保目錄對鼠神經(jīng)生長因子的醫(yī)保支付做出了限制，僅限于“創(chuàng)傷性視覺神經(jīng)損傷和正已烷中毒”，政策一出，金路捷的銷售在2017、2018年明顯萎靡。而在2019年，衛(wèi)健委公布了第一批國家重點監(jiān)控合理用藥目錄，其中就包括鼠神經(jīng)生長因子，且在同年8月被調(diào)出國家醫(yī)保，變?yōu)樽再M藥。以至于海特生物的金路捷銷售額在2020年僅剩下1.61億元，不僅是金路捷，其他三家同樣下滑嚴重。
面對業(yè)績持續(xù)下滑，基礎薄弱臨時起意抓創(chuàng)新已是遠水救不了近火，甚至到2020年底公司的在研產(chǎn)品多為普通的化學仿制藥，且多數(shù)還在藥學研究階段。因此，海特生物想到了上市募資搞并購，這是撐起業(yè)績最快的方法。
2015年投資參股北京沙東，正式切入抗癌創(chuàng)新藥研發(fā)領域。
2018年收購珠海海泰生物75%的股權，布局體外診斷業(yè)務。
2018年9月再收購天津漢康醫(yī)藥100%股權，進軍CRO&CDMO板塊。
2020年收購廈門蔚嘉制藥67%股權，布局蛋白酶抑制劑抗病毒藥物領域。
（資料來源：公司官網(wǎng)）
截止2020年，除去金路捷外，創(chuàng)收、或被市場期待的均是直到2015年后陸續(xù)收購北京沙東、天津漢康醫(yī)藥，廈門蔚嘉制藥。并表帶來的新增收入并未能抵消金路捷的頹勢，2020年全年僅實現(xiàn)5.24億元，為2014年來的新低。
頻繁并購也給賬面帶來了3.16億元的商譽，這相當于公司過去4-5年的凈利潤之和。但收購并不是一帆風順，由于業(yè)務開展不及預期，海特生物對珠海海泰進行了商譽減值1215萬元。
對于目前的海特生物來說，最大的故事就是近期NDA受理的“CPT”。
CPT進度太慢 上市或要到2023年
CPT是一種注射用重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的環(huán)化變構體。TRAIL屬于TNF超家族成員之一，通過與細胞膜上的死亡受體DR-4、DR-5結(jié)合，進一步激活下游信號通路，最終導致癌細胞的凋亡。海特生物稱在環(huán)化變構后，CPT與受體結(jié)合能力更強，半衰期更長，抗腫瘤活性更高。
（資料來源：萬聯(lián)證券、網(wǎng)絡）
III期CPT-MM301試驗數(shù)據(jù)顯示，在中國36家中心的417名既往接受過2種及以上方案治療的R/R MM患者中，“CPT+沙利度胺+地塞米松 ”與“安慰劑+沙利度胺+地塞米松”的主要終點：顯著延長患者mPFS（5.5個月 vs． 3.1個月），疾病進展或死亡的風險降低38.1%。關鍵次要終點：包括ORR（30.4% vs． 13.7%，P=0.0002）和OS（中位數(shù)21.8 vs． 17.0個月，P=0.0166），也顯著提高試驗組中位OS， 死亡風險降低約27.7%。
臨床數(shù)據(jù)表明，CPT聯(lián)合TD顯著延長PFS和OS，提高ORR，且耐受性良好，不良事件均為輕度、一過性、可逆性事件。CPT確有望成為首個靶向死亡受體4/5的人體抗骨髓瘤藥物。
海特生物董事長陳亞曾表示，如果CPT成功，可再造一個海特。海特目前持股北京沙東39%股權，按協(xié)議在北京沙東獲得生產(chǎn)批件及上市后兩年內(nèi)兩個時間節(jié)點持股比例將達到80%以上。此外，目前海特已有CPT試生產(chǎn)線，管理層似乎對CPT的市場前景非?？春谩?/p>
但在強手如林的R/R MM領域，海特生物的動作太慢了。
自從2005年獲得一、二期臨床批件整整過去15年，CPT的臨床數(shù)據(jù)可謂是珊珊來遲，而距離2020年6月15日公布3期數(shù)據(jù)以來， CPT的NDA申請近期才終于被NMPA受理。提交新藥注冊申報材料后，還需經(jīng)歷技術審評、臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查等程序，這其中還存在來回多次的風險。達雷妥尤單抗在獲得優(yōu)先評審的情況也用了一年才獲批上市，預計CPT上市大概率在2023年，甚至更延后。而海特提升至持股比例至80%以上還要等上市2年，最早兌現(xiàn)也到了2025年，幾年后R/R MM市場的競爭格局是如何還很難說，目前來看預計將是競爭比較激烈的。
集采預期之下 MM市場或不容樂觀
由于多發(fā)性骨髓瘤目前無法治愈，但漿細胞是分化成熟的B細胞，所以MM是一種惡性程度較低的疾病，近些年，隨著以硼替佐米、來那度胺等的廣泛應用，患者中位生存期（mOS）延長至七八年。由于MM多發(fā)于70歲以上的老年人，所以很多患者最終離世可能不是因為MM，而是其它疾病，所以MM有可能像糖尿病一樣，成為慢性病。
因此，理論上MM市場是有望穩(wěn)步增長的。數(shù)據(jù)顯示，美國黑人發(fā)病率最高、其次是白人，亞裔發(fā)病率最低，我國MM發(fā)病率為1-1.4/10萬人，患病人數(shù)約10.2萬，2019年市場規(guī)模僅57億元。根據(jù)Datamonitor Healthcare預測，國內(nèi)2030年市場規(guī)模將達到267億元，年復合增長18%。
但近期關于MM市場最大的藥物來那度胺在國內(nèi)集采的預期愈來愈強烈。
硼替佐米、來那度胺作為MM最主要的一線用藥，目前在國內(nèi)的專利均已過期。其中硼替佐米有包括豪森、齊魯、正大天晴、石藥、億帆等具有仿制藥。硼替佐米也已在第四批國家集采中，單支價格也從1500元降至600元。
而來那度胺國內(nèi)已有豪森、齊魯、揚子江、正大天晴和北京雙鷺5家企業(yè)獲批生產(chǎn)來那度胺膠囊，且均已通過一致性評價，此外，目前正在申報的還有企業(yè)還有10多家。來那度胺競爭異常激烈，雙鷺藥業(yè)(002038)的仿制藥較原研降價超80%。
（資料來源：醫(yī)藥魔方，網(wǎng)絡）
2020年4月，日照市醫(yī)保局發(fā)文稱2020年第一批集中帶量采購議價談判工作順利結(jié)束，其中，來那度胺赫然在列。地方集采一般被認為是國采集采的試水，盡管沒有進入第五批國家集采，但這給市場釋放了一個信號：來那度胺離國家集采不遠了。
由于MM的復發(fā)仍難以克服，因此即便是疾病穩(wěn)定的患者，也應該接受鞏固和維持治療，因此，基礎一線用藥進入集采大幅度降價，對于MM患者的鞏固和維持治療來說是好消息。因為維持治療一般采用廉價、方便、耐受性好的藥物，維持治療的藥物包括糖皮質(zhì)激素、α-干擾素、沙利度胺、來那度胺及硼替佐米。
因此，對于單個MM患者來說，前端和復發(fā)治療需要嘗試新的技術和靶點，但進展到后期基本都是鞏固、維持治療，最后的姑息治療，而這個類似于慢性病的領域CPT是沒有市場的。即使在前端治療領域集采后的VRD方案（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）的價格優(yōu)勢也顯現(xiàn)出來了。
CPT三線治療競爭激烈 速度越慢越被動
目前，國內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤的治療進展是非常快速，基本上要跟國外同步。免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和CD38單抗是MM治療的三大基石藥物，聯(lián)合療法則作為MM標準治療方案。
NCCN推薦一線治療方案為PI（“佐米”類）及/或IMiD（“度胺”類）及/或anti-CD38mAb聯(lián)合地塞米松和化療的組合用藥，根據(jù)患者年齡、身體狀況及疾病風險因素選擇不同藥物。針對復發(fā)/難治MM患者，優(yōu)先推薦與先前治療作用機制不同的一線組合，并納入其他治療方案。
（資料來源：NCCN指南）
CPT的適應癥是既往接受過2種及以上方案治療的R/R MM患者，作為三線治療備選方案，“CPT+沙利度胺+地塞米松 ”與“安慰劑+沙利度胺+地塞米松”相比有顯著療效并不意外，mPFS（5.5個月 vs． 3.1個月）。
但是三線方案面對的競爭是“泊馬度胺+硼替佐米、地塞米松”（mPFS為13.7個月）、“伊莎妥昔單抗+泊馬度胺+地塞米松”（mPFS為17.6個月）、“達雷木單抗+泊馬度胺+地塞米松”（mDOR為13.6個月）等競爭差距是比較明顯的，且正大天晴的泊馬度胺也已進入醫(yī)保。
此外，潛在競爭對手也是蠢蠢欲動。
靶向小分子除了靶向蛋白酶體“佐米”類藥物外，研發(fā)所涉及的創(chuàng)新靶點包括HDAC、XPO1、BCL-2、MCL-1等，諾華的帕比司他、德琪的Selinexor、亞盛的APG-2757均在開展臨床。
靶向生物藥，強生領跑CD38單抗，賽諾菲、天境緊跟其后。除單抗以外，ADC藥物Blenrep、肽偶聯(lián)藥物（PDC）melflufen也在去年與今年相繼獲批末線治療，雙抗等也都進入臨床。
面對強手如林的R/R MM領域，留給海特生物的時間不多了。
